神経科学におけるオルガノイドのリアリティチェック

Nature Methods volume 17、pages 961–964 (2020)この記事を引用する

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34 オルトメトリック

メトリクスの詳細

人間の神経発達をよりよく研究するために、研究者は脳モデルとしてオルガノイドを開発しています。

幹細胞由来の三次元実験モデルであるオルガノイドは、子宮内神経発達や精神神経疾患などの複雑なプロセスのモデルが切実に必要とされている神経科学を含む多くの分野に進出しています1、2、3、4。 しかし、脳オルガノイドは神経科学にスムーズに乗り入れているわけではありません。 スタンフォード大学の神経科学者カーラ・シャッツ氏は、「私の視点から見ると、脳オルガノイドはそれ自体の非常に優れたモデルです」と語る。 すべての体外研究と同様に、「平地ではなく三次元のより現実的な条件下であっても、学んだことはすべて、生体内で何が起こるかではなく、何が起こり得るかを教えてくれます。」と彼女は言います。 これらのモデルは、人間のニューロンの細胞生物学について多くのことを教えることができ、「これは素晴らしいことです」と彼女は言います。 「それでは、問題は、人間の脳サンプルを使用して調査結果をどのように現実的にテストするかということです。」

間違いなく、脳オルガノイド法の開発者らは、これらは「皿の中の脳」ではないし、子宮内神経発達のあらゆる側面を知る窓でもなければ、新生児の脳がどのようにして胎児の脳を持つ小さな人間の脳になるのかの詳細をすべて明らかにするものでもない、と言う。 「ひどい2つ」と「ノー」という言葉の断固たる命令。 MRC分子生物学研究所のマデリン・ランカスター氏が言うように、「これまでのところ、インビトロの脳オルガノイドはすべて、機能的な血管系や免疫系など、生体内での脳の重要な特徴の多くが欠けている」という。 南カリフォルニア大学ケック医学部のジョルジア・クアドラト氏によると、オルガノイドには実際の人間の脳の解剖学的構造が欠けているという。 しかし、これらは、神経科学界が何十年にもわたって解明できなかった方法で、人間の脳の発達と病気を特徴づけることを可能にするモデルだ、と彼女は言う。 研究コミュニティを拡大し、オルガノイドやオルガノイドから導き出される結論を眉間にしわを寄せて見る神経科学の人々の懸念に対処するために、ランカスター氏やクアドラト氏らはオルガノイド手法の進歩に力を入れている。

脳オルガノイドは、より複雑かつ動的になっています。 ランカスター研究所は、脳脊髄液 (CSF) に似た液体を分泌できる人工多能性幹細胞 (iPSC) からオルガノイドを生成しました5。 これは、各脳室に存在し、CSF を分泌する脳の脈絡叢 (ChP) のモデルです。 脈絡膜上皮細胞は、血液からCSFに送られるものを制御します。 バーゼル大学の Violeta Silva-Vargas 氏と Fiona Doetsch 氏は、「ツールの欠如により、特にヒトにおける ChP の探査が制限されている」と指摘しています6。 プロテオミクスの観点からは、これらのオルガノイドが作る液体と脳の実際のCSFとの違いを見分けるのは難しい、とランカスター氏は言う。 「しかし、それを実際のCSFと呼ぶことはできません。なぜなら、CSFはインビトロで作られ、メディアから得られるマウスやウシ由来のタンパク質など、もちろん生体内ではヒトのCSFには存在しないものがあるからです」と彼女は言う。 。 ウシ血清アルブミンが細胞培地添加物として存在するため、ヒトアルブミンではなくウシアルブミンがこのシステムに含まれます。 出版以来、脳への望ましくない通過をチェックするための神経毒性検査にこのシステムを使用することを計画している研究室から彼女は聞いてきました。 他のチームは、薬物を脳に取り込むより良い方法や、病気の状態でCSFがどのように変化するかを調査することを計画しています。 ランカスター研究室は、このオルガノイドを使用して、脳の他の部分と関連した脈絡叢の発生と進化を研究しています。 「私たちはまた、これらのオルガノイドが、この十分に研究されていない脳領域の生物学への興味深い窓を提供し、他の脳オルガノイドと組み合わせて使用​​して、SARS-CoV-2の影響を含む疾患生物学を理解できることも発見しています。」彼女が言います。

ルーマニアの医学生だったスタンフォード大学の研究者セルジュ・パシュカ氏は、精神神経障害に苦しむ患者の改善を望んでいたが、かつて行われていたような「狂気の石」を除去するために頭蓋骨に穴を開けるトレパニングを使用することでは決してなかった。中世のもので、パスカのお気に入りの画家の一人であるヒエロニムス・ボスによって描かれています。 夏の間、パスカさんはフランクフルトにあるマックス・プランク脳研究所の研究室で働き、猫の視覚野からのデータを記録した。 「ニューロンにアクセスできるということが実際に何を意味するのかに驚きました」と彼は言う。 彼は人間のニューロンを直接研究することを夢見ていました。 iPSC を生成する方法が出現したとき、彼はスタンフォード大学のリカルド・ドルメッチ研究室の博士研究員として研究職に飛び込みました。 彼は、iPSC 由来の電気的に活性なニューロンのカルシウム チャネルに影響を与える、自閉症に関連する変異をモデル化しました。 ニューロンを単層でプレーティングし、皮質の発達をモデル化するのに十分な時間観察できるようにそれらを生きたままにしておくのは、「悪夢だった」と彼は言う。 不満を感じた彼は、細胞が浮遊する球状構造に成長する低付着プレートを試すことにしました。 現在、彼はスタンフォード大学の自身の研究室で、最長 800 日生存するオルガノイドを誘導する技術を進歩させたチームを率いています。 オルガノイドは実験をスケールアップする方法です。 単一細胞分析により高分解能で評価できます。 分子生物学の技術をオルガノイドに適用することは、神経精神障害と脳の発達におけるヒト特有の性質を解明する方法です。 パシュカ研究室と他の研究者は、オルガノイドを結合させて集合体を形成した。 そのような集合体の 1 つは、興奮性ニューロンが豊富なオルガノイドと、抑制性ニューロンが豊富なオルガノイドを含んでいます 7。 このモデルは、一部のニューロン集団が腹側前脳から背側前脳にどのように移動するかなど、軸索の経路探索と移動の側面を捉えています。 この移動は胎児の脳で起こり、出生後も継続し、ある種のてんかんや自閉症を含む多くの神経発達状態では混乱しているようだとパスカ氏は言う。 この研究室では、三方向皮質運動アセンブリを開発しています。 これは、生体外で三次元構造に成長させた皮質オルガノイド、脊髄オルガノイド、および筋肉です。 体内では、皮質ニューロンが脊髄に投射して脊髄運動ニューロンに接続し、脊髄運動ニューロンが筋肉に投射して、筋肉の活動を引き起こす神経筋接合部を形成します。 この回路モデルでは、皮質オルガノイドの光遺伝学的刺激により、筋肉オルガノイドがけいれんします。

脳オルガノイドを作成するとき、研究者は多くのプロトコルから選択して微調整します。 ランカスター博士は、最新のプロジェクトのために、大脳オルガノイドを作製するための研究室の既存のプロトコルを変更した。 「実際、前脳のアイデンティティを生成するためのさまざまなアプローチが出発点として適切に機能することがわかりました」と彼女は言います。 それには、Stemcell Technologies から市販されているような脳オルガノイド キット、または彼女の研究室が以前に行ったように、自家製培地とポリ乳酸-グリコリド共重合体で作られた繊維の足場が必要になるかもしれない、と彼女は言う。 ランカスター博士によると、脈絡叢のサブ領域の同一性を促進するには、Wnt および Bmp 経路活性化因子を使用して、脈絡叢が発達する領域を反映する、より背側の同一性へ組織を導くのを助けることが重要であったという。 単純な微調整ではありますが、「難しい部分は正しい集中力とタイミングを理解することでしたが、それを理解すると、この小さなナッジが非常に効率的であることがわかりました。」

USC のクアドラト氏が言うように、自閉症スペクトラム障害、双極性障害、統合失調症などのやっかいな症状には、個人差が大きく異なるさまざまな症状があります。 この症状は主に多遺伝子性であり、多くの対立遺伝子の不均一な組み合わせが一緒に作用しており、さまざまな解剖学的および回路の変化も関与している可能性があります。 すべての患者は異なる遺伝的背景を持っている可能性があります。 これらの疾患の根底にあるメカニズムをモデル化するには、患者の細胞から始めて、それらを多能性幹細胞になるように誘導し、それらからオルガノイドを生成し、単一細胞 RNA シーケンスを含む包括的な特性評価を実行できます。 ハーバード大学のパオラ・アルロッタ研究室を含む多くのチームの研究のおかげで、皮質オルガノイドはより堅牢で再現性が高まったとクアドラート氏は述べています9,10。 （クアドラト氏はアーロッタ研究室でのポスドクフェローシップを修了したが、問題の研究は主導しなかった。）アーロッタのチームと他の施設の同僚は、単細胞RNA配列決定を適用して、3か月と6か月で収集した21個のオルガノイドの細胞の特徴を調べた。 さまざまなヒト幹細胞株からの皮質オルガノイドは、雄と雌の両方で、ほぼ同一の皮質細胞タイプのコンペンディアを提供しました。 「個々のオルガノイドでは、異なる皮質細胞タイプが常に同じ比率で得られます」とクアドラート氏は言う。 アイデンティティは脳オルガノイド実験の開始時点で重要です。 幹細胞は胚様体と呼ばれる細胞の球に成長し、人体のすべての組織を生み出す 3 つの胚葉 (外胚葉、中胚葉、内胚葉) に分化する可能性があります。 脳オルガノイドの研究者がこの開発を後押ししています。 彼らは、モルフォゲンなどのシグナル伝達分子を使用して、脳が発達する層である外胚葉を生成することができます。 「オルガノイドのデフォルトの選択は、皮質になることです」とクアドラート氏は言う。 人間の皮質と皮質オルガノイドの間の系統の軌跡は類似しています。 オルガノイドでは一部の細胞サブタイプが欠落している可能性があり、オルガノイドにはすべての脳領域や「身体」からの感覚入力が備わっているわけではありません。 皮質オルガノイドはかなり再現可能になったが、「他の脳領域を作りたい場合は、さらに難しくなる」とクアドラート氏は言う。 小脳は、脳内で最も多くのニューロンを含む脳構造として彼女の魅力を保っています。 それは進化の過程で最も拡大し、人間特有の認知特性の獲得に大きな役割を果たしたと考えられます。 自閉症などの症状におけるその役割に関する証拠が増えています。 彼女の研究室のプロジェクトの 1 つは、小脳オルガノイドを再現可能に作製できることを保証することです。 脳オルガノイドは常に前脳を作る傾向がある、と彼女は言う。 これは、他の脳領域のオルガノイドがバッチごとに、また異なる細胞株間で異なる可能性があることを意味します。 この不均一性と変動性により、科学者がオルガノイドから疾患の根底にあるメカニズムについて結論を引き出すことが困難になる場合があります。 特定のオルガノイド内の細胞の正体を明らかにするには、ハイスループット、高解像度の技術が必要です。 「そうしないと、何が起こっているのかを理解し、特徴を明らかにすることが非常に困難になります」と彼女は言います。 彼女は、一部の研究室がオルガノイドの研究を始めているにもかかわらず、オルガノイドを徹底的に特徴付けるのにどれだけの時間、労力、そして最終的には資金がかかるかを過小評価していることを懸念しています。 技術が成熟するにつれてコストは下がるが、間違った技術を使用したり、間違った方法で試験管モデルに適用したりすると、「完全に間違った結論を導き出す可能性がある」と彼女は言う。 彼女が研究室で確立している技術の中には、パッチシークエンスがあります。これには、パッチクランプとその後の RNA シークエンシングによってニューロンまたはニューロンのグループからの電気活動を記録することが含まれます。 マウスを操作する場合、位置は記録している細胞の種類を示唆します。 オルガノイドにはそのような解剖学的基準点が欠けており、オルガノイドのどこからでも「ブラインド」で記録するのは悪い考えだと彼女は言う。 Patch-seq を使用すると、パッチクランプしたばかりの細胞から RNA を吸引でき、「その後、そのプロファイルを見ることができます。非常に役立ちます。」

「何が起こっているのかを細胞の種類レベルで解決することができます」と Michael Fernando 氏は Patch-seq について語ります。 彼は、マウント・シナイにあるアイカーン医科大学のクリステン・ブレナンド研究室の博士課程の学生であり、幹細胞生物学と神経科学を融合させて精神神経疾患をモデル化し、オルガノイドの使用を開始している。 彼は、マウント・シナイの神経科学者であり電気生理学者のポール・スレシンガー氏の共同助言を受けています。 フェルナンドは、オルガノイドを使用した Patch-seq を学び、適用して、摂動や遺伝子編集実験が遺伝子発現や電気生理学的な読み取りにどのような影響を与えるかを評価したいと考えています。 フェルナンド氏は、「次世代」の脳オルガノイド研究者に働きかけるため、スタンフォード大学のパスカ研究室が実施するプロトコールと実験計画に関する実践コースに参加した。 「本当に素晴らしい経験でした」とフェルナンドは言います。 「その一週間、私は新しいアイデアについて主任研究員に電子メールを送りました。」 講義の後、参加者はワークステーションに集まりました。 幹細胞がニューロンに分化し、オルガノイドに成長するには数週間かかるため、パスカ研究室は幹細胞用のオルガノイドを準備していました。 フェルナンド氏によれば、幹細胞培養技術を超えて、彼らは幹細胞をウェルから取り出して「美しい球形」のボールにする方法を学んだという。 「彼らは幸せになるはずだ」と彼は言う。 使用する増殖培地の種類などプロトコルが異なり、各コンポーネントによって違いが生じます。 コース終了後、フェルナンドと同僚の学生アレタ・マーフィーがオルガノイドを生成すると、一部が死に始めた。 彼はコースの Slack チャンネルを通じてパスカ研究室にアドバイスを求めましたが、このチャネルは現在ブレナンド研究室全体に公開されており、「彼らは素晴らしい対応をしてくれました」と彼は言います。 「彼らが再びこれを行うとき、私たちの家族は増えるでしょう」と彼は言います。 「私たちはキャリアを通じてお互いに交流し続けることになるでしょう。」

フェルナンド氏の博士課程プロジェクトは、幹細胞株、ゲノミクス、電気生理学を利用して、ニューレキシン-1 遺伝子の多くのスプライス変異体の機能を研究することです。 この遺伝子の欠失は、統合失調症、自閉症、知的障害など、多くの神経精神疾患を持つ人々から提供された細胞から分化したニューロンで検出されています。 2011年、ブレナンドらは、統合失調症患者由来のニューロンと、統合失調症を患っていない人々の細胞とを比較し、ニューロンの接続が低下していることを発見した11。 いくつかの変異体はまれですが、他の変異体は一般的です。 それらが組み合わさって病気のリスクをもたらす可能性があります。 フェルナンド氏は、このような研究を基にしてオルガノイドを使用し、ニューレキシンスプライシングアイソフォームの細胞型特異的効果と、より広範な効果を調査したいと考えています。なぜなら、ニューレキシンは神経伝達と神経回路に不可欠であるからです。 一部の研究室では、ニューレキシン-1欠失のあるマウスのニューロンを評価したところ、ニューロンの見た目は変化していないことが判明したが、ヒトのニューロンでは同じ欠失が異なる表現型を生成することが判明したという。 人間の脳オルガノイドにより、「より優れたモデルシステムに近づいています」と彼は言います。 若い神経科学者として、彼は種の違いに注意を払うことがいかに重要かをすでに学んでいます。 オルガノイドを使用すると、「人間固有のプラットフォームを使用してこれらの質問を評価できます。」

マウスの脳は多くの点で人間の脳に似ており、マウスは神経発達や精神疾患の研究に使用されている、とマウスとオルガノイドの研究をしているクアドラート氏は言う。 しかし、マウスと人間の脳は解剖学的にもまったく異なります。 たとえば、マウスの脳は滑脳性であり、人間の皮質の深く折り畳まれた構造が欠けています。 精神疾患は高次の脳機能に影響を与えるため、マウスで精神疾患をモデル化するのは難しいと彼女は言う。 子宮内での人間の脳の発達を研究することは不可能です。 研究室が人間の胎児組織を研究するとき、特定の時点での「スナップショット」しか得られません。 クアドラト氏によれば、脳モデルとしてのオルガノイドは、脳の発達と疾患のプロセスを新しい方法で捉えることができるという。 幹細胞の経験が少ない研究室と技術を共有するために、キットは取り組みの標準化と拡大に「大きな違いを生む」とパスカ氏は言う。 同社で神経科学研究室向けの製品に注力しているジェイソン・ハムリン氏によると、ステムセル・テクノロジーズはこの秋、STEMdiff DorsalおよびVentral Forebrain Organoidメディア・システムを発売する予定で、スタンフォード大学からライセンス供与され、Pařca研究室で開発されたものであるという。

ブランダイス大学の神経科学者イブ・マーダー氏によると、実験家の中には一般に理論を信用していない人もいるという。 彼らにとって、「理論は定義上、現実ではない」のです。 理論は、既知のものを複製するのではなく、新しい考え方を提案します。 彼女の見解では、神経科学コミュニティの一部のオルガノイドに対する反応は、理論に対する不信感のいくつかの特徴を共有しているという。 それは、「実際に何があるかを研究する」人々と、「物事がどのようになるかを知る」方法を試みる人々との違いです。 「本当に優れた理論は、神経科学において信じられないほど有益で、示唆に富む」という方法でオルガノイドを研究することは「素晴らしい」とマーダー氏は言う。 オルガノイドを使えば、正常に発達している脳では不可能な実験が可能です。 しかし、オルガノイドを使うということは、「本物の脳とは違うものを構築する」ということです。 このような作業がうまく行われ、適切な質問がなされると、「本物の脳」を使って作業する際に、より適切な質問につながる洞察が可能になります。 マーダーはロブスターとカニの神経回路を研究しています。 彼女の一面では「オルガノイドに非常に興味をそそられる」と彼女は言う。 「そして、私の中の保守的で神経科学的還元主義者は、それらはでっち上げだと今でも信じています。」 オルガノイドでの観察の中には、実際の脳で物事がどのように機能するかを理解するのにあまり役に立たないものもあるかもしれないが、オルガノイドは「他の方法では決して想像できなかったものが見えるので、まったく新しい研究の糸口を開く可能性がある」側面を明らかにするだろうと彼女は言う。 彼女は、一見矛盾しているように見える立場を快適に保持しています。 オルガノイドは、生体物質と細胞の可能性について多くのことを明らかにします。 「しかし、実際の脳がどのようにそれを行ったかについては教えてくれません。」 これらのモデルは、脳の発達に関与する基本的なメカニズムについての洞察をもたらす可能性があるが、これらのメカニズムが実際の脳の発達中にどのように作用するかは、「重要な点、そして場合によっては予想外に重要な点で異なる可能性がある」と彼女は言う。 マーダー教授によると、神経科学研究室が直面する難問の一つは、発見が基本的かつ一般原理なのか、それとも主に特定の種、特定の脳領域、またはニューロンのグループの特異性なのかを見極めることだという。 これらのパズルをうまく解決できる研究室もあれば、準備の特異性に囚われてしまう研究室もあります。 薬理学を重視する研究室では特に注意が必要です。 化合物は、種、細胞タイプ、温度および pH レベルが異なれば、異なる作用を示します。 オルガノイドには、ヒトの細胞から作成できるという利点があります。 「それらは人間の脳ではありませんが、人間です」とマーダー氏は言う。 オルガノイドを使って回路をモデル化することは可能だが、回路を深く理解するには動物で研究する必要がある、と彼女は言う。 オルガノイドを使用すると、研究者は人間では研究できない方法で神経発達を研究できます。 「オルガノイドのやり方は、子宮内で起こるのと同じでしょうか？もしかしたら、違うかもしれません」と彼女は言う。 幸運な研究室では、「まったく新しいこと」を学ぶことができ、その後、実際に発達中の脳でその発見を評価する方法が必要になります。 「オルガノイドは脳ではありませんし、発育中の赤ちゃんでもありません」と彼女は言う。 「本当の鍵は、人々が自分たちが学んだ新しい原則についてどう考えているかについて、徹底的に正直になるよう強制することです」と彼女は言う。 オルガノイドを研究する優れた研究室は、「私たちが知らなかったことを発見するつもりです」と彼女は言います。

ランカスター博士は、オルガノイドはまだ非常に新しい研究分野であり、「確かに、私たちはこれらの組織が何ができるかをまだ学んでいるだけです」と述べています。 彼女の経歴は、生体内研究と初期の脳発達です。 「オルガノイドと発達中の脳の類似性にいつも驚かされます」と彼女は言う。 発生生物学者ではない研究者は、脳オルガノイドを見て、「まあ、それは実際には脳のようには見えない」と思うかもしれない、と彼女は言う。 細胞と組織構造を評価すると、「実際、それがどれほど似ているかが本当に驚くべきことに気づきます」と彼女は言います。 「また、一部の人が『体外アーチファクト』と呼ぶものは、細胞がどのような能力を持っているかを私たちに教えてくれたり、同時に起こっていることさえ気づかなかった特定の細胞の挙動を明らかにしたりするため、時には非常に有益な情報を提供する可能性があることを覚えておくことが重要だと思います」生体内で。」

パシュカ氏が考える問題の 1 つは、神経科学と幹細胞のコミュニティがかなり別々の生活を送っていることが多いということです。 パッチクランプや光遺伝学のような多くの一般的な神経科学ツールは、「新しい準備」であるオルガノイドの研究に徐々に統合されつつあると彼は言う。 これらのモデルを使用して、妊娠後期や出生後の発達に何が起こるかなど、「人間の脳の発達のアクセスできない段階」について学ぶためには、より多くの分野を超えたコミュニケーションが必要です。

クアドラート氏は、トランスレーショナルな側面に注目している発達神経生物学者として、人間の脳をモデル化するためのオルガノイドに大きな期待を抱いている。 研究者は、たとえば、特定のマウスの脳の表現型がヒトの表現型でもあるのかどうかを確認し、遺伝的背景の変更によって表現型が変化するかどうかを理解する必要があります。 「例えば、異なる脳モデルを組み合わせることがやるべきことだと思います」と彼女は言う。 彼女は組織工学や合成生物学の同僚と協力して、集合体を構築し、オルガノイド間の軸索接続がどのように形成されるかを制御することを目標としています。 ランカスター教授は、最近の脳オルガノイドの再現性は「確かに大幅に改善されている」と感じている。 彼女の感覚は、「発生生物学と生物工学の融合は、これらの技術のさらなる進化を推進できる重要な将来の方向性になるだろう」というものです。 たとえば、信号伝達要素だけでなく機械的信号を組み込むことが「私の考えでは重要になるだろう」。

脳オルガノイドの研究は初心者にとっては気が遠くなるかもしれない、とクアドラート氏は言うが、脳オルガノイド研究コミュニティにはその地位を高める余地がたくさんあるという。 この研究では、単一細胞技術、いくつかの分野、人間の脳をモデル化するさまざまな方法など、多くの技術を組み合わせます。 たとえば、オルガノイドだけを使用し、マウスや他のモデルのことを忘れる理由はないと彼女は考えています。 パシュカ氏も同意する。 脳オルガノイドも別のツールだが、どれも完璧ではないと彼は言う。 クアドラト氏によれば、脳オルガノイドは本物の人間の脳ではなく、「還元主義モデル」だという。 彼女によれば、オルガノイドシステムの強みだけでなく限界も明らかにする必要がある、つまり「何を忠実にモデル化でき、何ができないのか」を明らかにする必要があるという。

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ヴィヴィアン・マルクス

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Marx, V. 神経科学におけるオルガノイドのリアリティ チェック。 Nat Methods 17、961–964 (2020)。 https://doi.org/10.1038/s41592-020-0964-z

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公開日: 2020 年 9 月 9 日

発行日：2020年10月

DOI: https://doi.org/10.1038/s41592-020-0964-z

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